التعديل الأخير:
اكتشف باحثون في مركز RIKEN لعلوم الدماغ (CBS) في اليابان أن بروتين α-endosulfine (ENSA) متورط في تطور مرض الزهايمر. أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران أن التخلص من هذا البروتين بشكل كلي أو استخدام الأدوية لإعاقة وظيفته قلل من التغيرات الجسدية في الدماغ المرتبطة بالمرض وتحسين الذاكرة. قد يكون العلاج الدوائي الذي يهدف إلى منع نشاط بروتين ENSA علاجاً أكثر فعالية مما هو متاح حاليًاً ، فضلاً عن كونه أرخص. تم نشر هذه الدراسة في scientific journal Molecular Psychiatry.
السمة المميزة لمرض الزهايمر في الدماغ هي تراكم أميلويد β الببتيد (Aβ). لسنوات ، كان الباحثون يحاولون تحديد كيف ولماذا يحدث هذا. طور تاكاومي سايدو وفريقه في RIKEN CBS نموذج فأر مصاب بالمرض يُظهر كلاً من تراكم Aβ وعجزاً في الذاكرة مشابها لما يظهر عند البشر. باستخدام هذا الفأر النموذجي ، اكتشف الباحثون بالفعل سلسلة من الأحداث في الدماغ التي تؤدي إلى تكوين لويحات Aβ. من أهم هذه العوامل انخفاض مستويات إنزيم النبريليسين ، والذي ينتج في حد ذاته عن انخفاض مستويات هرمون السوماتوستاتين. تنخفض مستويات كل من النبريليسين والسوماتوستاتين مع تقدمنا في العمر ، وهو ما يمكن أن يفسر سبب إصابة كبار السن عادةً بمرض الزهايمر.
ركزت الدراسة الجديدة على علاج مرض الزهايمر في الفئران من خلال اكتشاف كيفية تحكم السوماتوستاتين في مستويات النبريليسين في الدماغ. وفقًا للمؤلف ناوتو واتامورا "كانت الخطوة الأولى في هذه العملية في الواقع هي الأصعب لأنه كان علينا تطوير نظام في المختبر يمكنه فحص منظمات النبريلسين في وسط مشروط تولده الخلايا العصبية الحُصَينية." بمجرد أن أنجزوا هذا ، كانوا قادرين على تحديد ENSA كمنظم. أظهر الاختبار أن ENSA قلل من نشاط النبريليسين وأنه ارتفع إلى مستويات عالية بشكل غير طبيعي في أدمغة الفئران التي تفتقر إلى السوماتوستاتين. هذا يعني أن السوماتوستاتين عادة ما يبقي ENSA تحت السيطرة ، وهذا بدوره يحافظ على مستويات النبريلسين عالية ، مما يسمح بتدمير Aβ قبل أن يتراكم.
بعد ذلك ، ركز الفريق على ENSA في الحيوانات الحية. باستخدام تقنية كريسبر ، حصلوا على فئران بدون ENSA ثم قاموا بتربيتها مع فئران نموذجية لمرض الزهايمر. كان تراكم Aβ في هذه الفئران الجديدة أقل بكثير مما كان عليه في النموذج الأصلي للفئران ، مما يشير إلى أن المستويات العالية بشكل غير طبيعي من ENSA يمكن أن تكون عرضاً غير معروف أو علامة بيولوجية لمرض الزهايمر. تم تأكيد ذلك عندما اكتشف الباحثون مستوى عالٍ من ENSA في الفئران النموذجية وفي أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.
ما الذي يفعله ENSA بالضبط في الدماغ؟
أظهرت الاختبارات أن ENSA يسد قناة البوتاسيوم في الحُصين ، وهو جزء من الدماغ ضروري لصنع الذكريات واسترجاعها. يقول واتامورا: "نظراً لأننا حصلنا على نفس النتائج من حجب قناة -K-ATP كما حصلنا عليها من فئران ENSA الجديدة ، فقد اعتقدنا أن مساعدة القناة على البقاء مفتوحة من شأنها محاربة ENSA الزائد الذي لاحظناه في مرض الزهايمر."
لاختبار هذه النظرية ، قام الباحثون بإطعام الفئران النموذجية بالديازوكسيد ، وهو دواء ينشط قناة -K-ATP ، واختبروا ذاكرتهم. ووجدوا أنه في حين أظهرت الفئران النموذجية لمرض الزهايمر غير المعالجة ضعف الذاكرة المميز ، فإن أداء الفئران النموذجية المعالجة كان مثل أداء الفئران العادية تمامًا. أظهرت نظرة على أدمغة الفئران المعالجة أنها تفتقر إلى السمة المميزة للويحات Aβ.
يقول واتامورا: "تشير نتائجنا مباشرة إلى طريقة محتملة للوقاية من مرض الزهايمر وعلاجه". علاوة على ذلك ، بالمقارنة مع العلاج المناعي الذي يستهدف Aβ ، مثل عقار aducanumab ، الذي تمت الموافقة عليه مؤخرًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، فإن ناهضات القناة الاصطناعية لقناة -K-ATP أقل تكلفة وستكون مقبولة أكثر في المجتمعات المسنة في جميع أنحاء العالم.
السمة المميزة لمرض الزهايمر في الدماغ هي تراكم أميلويد β الببتيد (Aβ). لسنوات ، كان الباحثون يحاولون تحديد كيف ولماذا يحدث هذا. طور تاكاومي سايدو وفريقه في RIKEN CBS نموذج فأر مصاب بالمرض يُظهر كلاً من تراكم Aβ وعجزاً في الذاكرة مشابها لما يظهر عند البشر. باستخدام هذا الفأر النموذجي ، اكتشف الباحثون بالفعل سلسلة من الأحداث في الدماغ التي تؤدي إلى تكوين لويحات Aβ. من أهم هذه العوامل انخفاض مستويات إنزيم النبريليسين ، والذي ينتج في حد ذاته عن انخفاض مستويات هرمون السوماتوستاتين. تنخفض مستويات كل من النبريليسين والسوماتوستاتين مع تقدمنا في العمر ، وهو ما يمكن أن يفسر سبب إصابة كبار السن عادةً بمرض الزهايمر.
ركزت الدراسة الجديدة على علاج مرض الزهايمر في الفئران من خلال اكتشاف كيفية تحكم السوماتوستاتين في مستويات النبريليسين في الدماغ. وفقًا للمؤلف ناوتو واتامورا "كانت الخطوة الأولى في هذه العملية في الواقع هي الأصعب لأنه كان علينا تطوير نظام في المختبر يمكنه فحص منظمات النبريلسين في وسط مشروط تولده الخلايا العصبية الحُصَينية." بمجرد أن أنجزوا هذا ، كانوا قادرين على تحديد ENSA كمنظم. أظهر الاختبار أن ENSA قلل من نشاط النبريليسين وأنه ارتفع إلى مستويات عالية بشكل غير طبيعي في أدمغة الفئران التي تفتقر إلى السوماتوستاتين. هذا يعني أن السوماتوستاتين عادة ما يبقي ENSA تحت السيطرة ، وهذا بدوره يحافظ على مستويات النبريلسين عالية ، مما يسمح بتدمير Aβ قبل أن يتراكم.
بعد ذلك ، ركز الفريق على ENSA في الحيوانات الحية. باستخدام تقنية كريسبر ، حصلوا على فئران بدون ENSA ثم قاموا بتربيتها مع فئران نموذجية لمرض الزهايمر. كان تراكم Aβ في هذه الفئران الجديدة أقل بكثير مما كان عليه في النموذج الأصلي للفئران ، مما يشير إلى أن المستويات العالية بشكل غير طبيعي من ENSA يمكن أن تكون عرضاً غير معروف أو علامة بيولوجية لمرض الزهايمر. تم تأكيد ذلك عندما اكتشف الباحثون مستوى عالٍ من ENSA في الفئران النموذجية وفي أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.
ما الذي يفعله ENSA بالضبط في الدماغ؟
أظهرت الاختبارات أن ENSA يسد قناة البوتاسيوم في الحُصين ، وهو جزء من الدماغ ضروري لصنع الذكريات واسترجاعها. يقول واتامورا: "نظراً لأننا حصلنا على نفس النتائج من حجب قناة -K-ATP كما حصلنا عليها من فئران ENSA الجديدة ، فقد اعتقدنا أن مساعدة القناة على البقاء مفتوحة من شأنها محاربة ENSA الزائد الذي لاحظناه في مرض الزهايمر."
لاختبار هذه النظرية ، قام الباحثون بإطعام الفئران النموذجية بالديازوكسيد ، وهو دواء ينشط قناة -K-ATP ، واختبروا ذاكرتهم. ووجدوا أنه في حين أظهرت الفئران النموذجية لمرض الزهايمر غير المعالجة ضعف الذاكرة المميز ، فإن أداء الفئران النموذجية المعالجة كان مثل أداء الفئران العادية تمامًا. أظهرت نظرة على أدمغة الفئران المعالجة أنها تفتقر إلى السمة المميزة للويحات Aβ.
يقول واتامورا: "تشير نتائجنا مباشرة إلى طريقة محتملة للوقاية من مرض الزهايمر وعلاجه". علاوة على ذلك ، بالمقارنة مع العلاج المناعي الذي يستهدف Aβ ، مثل عقار aducanumab ، الذي تمت الموافقة عليه مؤخرًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، فإن ناهضات القناة الاصطناعية لقناة -K-ATP أقل تكلفة وستكون مقبولة أكثر في المجتمعات المسنة في جميع أنحاء العالم.
التعديل الأخير: